Венозные тромбоэмболические осложнения в онкологической практике (обзор литературы)

Связь между злокачественным процессом и венозным тромбозом впервые была представлена известным парижским врачом Armand Trousseau в 1865 г. в его знаменитой лекции о сочетании phlegmasia alba dolens и опухолевой кахексии [66]. По иронии судьбы, через несколько лет сам лектор диагностировал у себя диссеминированный рак желудка на основании развития у него мигрирующего тромбоза глубоких вен голени. С тех пор сочетание у пациента мигрирующего тромбоза вен и наличие опухолевой патологии известно в медицине под названием  “синдрома Труссо”. 

Несмотря на то что взаимосвязь между патологией системы гемостаза и опухолевым процессом активно изучалась в течение последних 100 лет, венозная тромбоэмболия (ВТЭ) остается одной из самых частых причин угрожающих жизни осложнений и летальных исходов у онкологических больных.

Злокачественные новообразования (ЗНО) фигурируют первыми среди факторов риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Онкологические больные имеют шестикратное увеличение риска возникновения ВТЭ по сравнению с неонкологическими больными. Наличие злокачественной опухоли расценивается как независимый фактор высокого риска развития ВТЭ [14,16,23,28,30,47,53,60].

Тромботические осложнения у больных со злокачественными опухолями составляют почти 20% от всех ВТЭ в популяции и являются одным из наиболее частых осложнений у онкологических больных [3].

Считается, что около 50% больных злокачественными новообразованиями имеют исходную патологию системы гемостаза, а при прогрессировании процесса эта цифра увеличивается до 90%.

Характерным признаком, сопровождающим онкогенез, является дисбаланс между тромбообразующими и тромболитическими составляющими свертывающей системы крови у онкологических больных, выражающийся в нарастании коагуляционного и истощении коагулитического потенциалов по мере прогрессии опухолевого роста [4].

Нарушения свертывающей системы крови и их следствия (тромбозы и геморрагии) составляют значимую долю причин смерти среди пациентов с опухолевыми заболеваниями. Если прогрессия опухоли и сепсис прочно занимают две лидирующие строки в реестре непосредственных причин гибели больных с неоплазиями, то ВТЭ обосновались на третьем месте [34,39]. 

Первым глобальным анализом проблемы тромбозов в онкологии было опубликованное в 2003 г. исследование FRONTLINE (Fundamental Research in Oncology and Thrombosis), проводившееся в форме анкетирования врачей. 

Частота внутрибольничной летальности от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных с онкологическими заболеваниями оказалась, по данным FRONTLINE, в 1,75 раза выше, чем при других заболеваниях. По данным аутопсий ТЭЛА является непосредственной причиной смерти у 8–35 % онкологических больных и сопутствующим процессом более чем у 43 % пациентов [2]. 

Согласно данным Levitan N et al (1999), у онкологических больных с ВТЭ после 183 дней поступления, выживаемость 4 раза ниже, чем у больных без этого осложнения [41].

Таким образом, ВТЭ у онкологических больных статистически значимо снижают медиану общей выживаемости, вторая проблема – это материальные затраты, связанные с необходимостью госпитализации больных и проведения интенсивной, порой дорогостоящей, терапии [40,58].

Идиопатический венозный тромбоз может быть первым проявлением злокачественной опухоли [39,59,59,70]. Среди клиницистов бытует образное выражение: “опухоль злокачественной природы может скрываться под тромбоэмболической маской” (В.П.Балуда, М.В.Балуда) [1].

В группе пациентов с идиопатическими формами тромбоза, т. е. при отсутствии установленных причин развития, частота последующего выявления онкопатологии составляет, согласно различным исследователям, до 10%, при этом до 40% пациентов с установленным  диагнозом  рака уже имеют отдаленные метастазы [9].

В обширных регистрах, проведенных по международной программе FRONTLINE, было показано, что риск возникновения рака в течение первого года после выявления у больных первичного (идиопатического) венозного тромбоза был в 4,4 раза выше ожидаемой величины (по данным шведского когортного исследования) и в 3 раза выше, чем ожидалось в течение первых 6 мес. наблюдения (по данным датского когортного исследования). Согласно сводным данным Prandoni et al. [50], частота выявления рака в течение 2 лет наблюдения у больных с впервые возникшим идиопатическим венозным тромбозом оказалась в 4 раза выше, чем у больных вторичными венозными тромбозами (обусловленными другими причинами), а у больных с рецидивирующими немотивированными тромбозами — в 9 раз выше, чем у больных с вторичными венозными тромбозами, и в 2,5 раза чаще, чем при однократном появлении идиопатической ВТЭ. По этим данным, приблизительно у 20% пациентов с рецидивирующим идиопатическим тромбозом в течение года выявляется злокачественная опухоль, что побуждает многих авторов рекомендовать экстенсивный скрининг для выявления онкологических заболеваний в этой популяции [9,45].

Таким образом, ВТЭ могут быть выявлены у первичных больных со злокачественной опухолью, могут осложнять течение злокачественной опухоли, а также могут быть одним из первых проявлений скрыто протекающей и не выявленной злокачественной опухоли.

В.П.Балуда и М.В.Балуда полагают, что "исходя из значимости ряда факторов системы гемостаза в наборе биомассы опухоли при ее росте, в патогенезе метастазирования, высокой частоты тромбоэмболии у онкологических больных и данных о том, что тромбоз является второй причиной их смерти, в 1996 г. установлено, что лекарственная коррекция системы гемостаза – это четвертый вид лечения онкологических больных" [1].

Несмотря на то, что точные данные о частоте ВТЭ у онкологических больных неизвестны, она наблюдается приблизительно в 15% случаев (по имеющим данным, от 4 до 30%) [24]. Вполне возможно, что эти циф ры занижены, поскольку нередко ВТЭ протекает бессимптомно. Более того, даже если у пациентов и имеются какиелибо симптомы, то чаще всего они носят неспецифический характер, или их связывают с основным заболеванием – злокачественным новообразованием.

Частота развития ВТЭ зависит как от локализации, так и от гистологической структуры опухоли. Наибольший риск тромбозов имеют больные с опухолями поджелудочной железы, но часто это осложнение отмечается и при аденокарциномах легкого, молочной железы, яичников и простаты [12,17,44,52,58,59,62,64]. Наибольшее стимулирующее влияние на систему гемостаза оказывают муцинпродуцирующие аденокарциномы органов пищеварения, а также мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого. 

Однако не вполне понятно, является ли столь высокая частота ВТЭ следствием особенностей определенных типов рака, или данная ситуация просто отражает высокую распространненость перечисленных выше опухолей.

При метастатических опухолях ВТЭ развиваются 20 раз чаще, чем при локализованных формах рака [18]. Согласно результатам исследования Mego М et al (2009), при метастатическом раке молочной железы частота ВТЭ повышается при наличии циркулирующих опухолевых клеток [43].

Риск развития тромбоэмболических осложнений у онкологических больных зависит также и от характера и агрессивности проводимого лечения. 

Хирургические вмешательства резко повышают вероятность развития как интра, так и послеоперационных тромботических осложнений у больных со ЗНО и ассоцируется примерно с двукратным увеличением риска тромбоэмболий по сравнению с хирургией у неонкологических больных и более чем трехкратным увеличением риска развития фатальных ТЭЛА по сравнению с неонкологическими больными, подвергщимися сходным оперативным вмешательствам [39]. Согласно данным Ходоренко С.А. (2008), ВТЭ возникали с одинаковой частотой как после радикальных, так и после паллиативных вмешательств, и летальность вследствие них была одинаковой. [8] С одинаковой частотой ВТЭ возникали после операций у пациентов с любой стадией ЗНО. При сопоставлении частоты ТЭЛА и летальности от нее в различные сроки после операции выяснилось, что эти показатели одинаковы в ранние и поздние сроки послеоперационного периода (р>0,5) [8].

Послеоперационный тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей встречается более чем у 60% онкологических больных, что в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии. Особая опасность послеоперационных ТГВ заключается в том, что до 80% их протекает бессимптомно, зачастую манифестируя развернутой клиникой ТЭЛА. Следует также отметить, что даже после удачно проведенного лечения частота ретромбоза у онкологических пациентов превышает аналогичные показатели у пациентов общего профиля. Так, согласно данным А. Kakkar и соавт., при удовлетворительных результатах лечения ТГВ частота ретромбоза в группе с онкопатологией составила 1,78%, тогда как в контрольной группе данное осложнение отмечалось лишь в 0,63% [7].

Следует отметить, что не только длительность операции, длительный постельный режим в до и послеоперационном периоде, присоединение гнойных осложнений в послеоперационном периоде, но и выбор метода анестезиологического пособия также оказывает существенное влияние на частоту послеоперационных тромботических осложнений. Так, например, применение эпидуральной или спиномозговой анестезии позволяет снизить вероятность тромботических осложнений при некоторых видах операций (особенно при операциях, связанных с хирургической травматизацией костной ткани) почти в четыре раза.

Степень риска ВТЭ увеличивается также при наличии у пациентов варикозного расширения вен, ожирении, наличии сопутствующей сердечнососудистой патологии и возрасте старше 40 лет.

Химиотерапия и гормонотерапия существенно увеличивают риск возникновения ВТЭ у онкологических больных [37]. У онкологических больных, получающих химиотерапию или иммуносупрессивную терапию, риск ВТЭ возрастает в 6.5 раза по сравнению с пациентами, не получающими химитерапию [30]. Более того, венозный тромбоз, в частности тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, является частым осложнением при применении Lаспарагиназы, и его развитие связывают с подавлением синтеза таких антикоагулянтных факторов, как протеин C и S. 

Новые противоопухолевые препараты для таргетной терапии, например, ингибиторы ангиогенеза (ингибиторы VEGF), повышают риск как артериального, так и венозного тромбоза при комбинированном применении с химиотерапией [22]. Кроме того, некоторые виды сопровoдительной терапии, например применение стимуляторов эритропоэза, трансфузия эритроцитарной массы или тромбоцитов, по всей видимости, еще больше увеличивают риск ВТЭ у онкологических больных.

Гормонотерапия с применением тамоксифена при раке молочной железы 23 раза повышает риск возникновения ВТЭ [25], при этом риск повышается с возрастом и при постменопаузальном статусе. Комбинация гормонотерапии и химиотерапии еще больше увеличивает риск возникновения ВТЭ. Согласно данным Pritchard KI et al (1996), с рандомизированием данных 705 постменопаузальных пациенток, частота развития ВТЭ при приеме тамоксифена и при сочетании химиотерапии с тамоксифеном, составила соответственно 1,4% и 9,6% [48]. При приеме ингибитора ароматазы анастразола, по сравнению с тамоксифеном, частота ВТЭ несколько низкая, но значительная, 2,1% против 3,5% [13,21].

Наличие центральных венозных катетеров (ЦВК) – другой часто встречающий фактор риска ВТЭ. Установка этих катетеров нередко производится онкологическим больным, получающим длительные курсы химиотерапии. По имеющимся данным, риск тромботических осложнений в связи с использованием катетеров, составляет от 5 до 75%. Столь большой разброс значений отражает различия между типами ЗНО, типами катетеров и сроками нахождения катетера в вене [55]. Кроме того, осложнения, связанные с тромбозом катетера, могут привести к нарушению проходимости катетера, посттромбофлебитическому синдрому верхниx конечностей, ТЭЛА и даже летальному исходу.

Высокий риск развития тромбозов отмечен при трансплантации костного мозга.

Проведение лучевой терапии также существенно увеличивает риск развития ВТЭ. Воздействие радиации приводит к дополнительному повреждению сосудистой стенки и возникновению медленно прогрессирующей воспалительной реакции с отеком эндотелия, активацией системы гемостаза. В результате в зоне облучения отмечаются изменения сосудов  от расширения калибра и извитости основных и коммуникантных вен, до полного или частичного блока магистральных вен. Нарушения кровообращения связаны не только с прямым лучевым повреждением сосудов, но и с их сдавлением вследствие возможного лучевого фиброза тканей.

В настоящее время общепризнано, что между тромбозом и злокачественными опухолями существует множество патофизиологических связей, и что биология новообразований и процессы свертывания крови неразрывно объединены между собой.

Высокая предрасположенность онкологических больных к возникновению ВТЭ и других нарушений гемостаза пока полностью не расшифрована.

Патогенез активации свертывания у этих пациентов многообразен [42]. Считается, что у онкологических больных вовлекаются различные части триады Вирхова, существенно повышающие риск развития  ВТЭ:

1. повреждение эндотелия:

• циркулирующие опухолевые клетки могут прилипать (адгезия) к эндотелию, образуя гнездо для формирования тромба,
• опухоль может пенетрировать в сосуды, способствуя к формированию тромба,
• инвазия в венозную систему, приводящая к опухолевому тромбу (гипернефроидный рак, хондросаркома),
• травматическая и экстенсиваная хирургия, иногда на сосудах вблизи тазовых венозных стволах,
• продолжительное использование постоянных ЦВК [69], (466%) [27],
• химиотерапевтические препараты также могут вызывать как быстро развивающиеся повреждения эндотелия, так и обладать отсроченным повреждающим действием на целостность эндотелиальных клеток;
• венозный застой:
• компрессия сосудов опухолью, метастазами или внутрисосудистое распространение опухоли,
• асцит,
• длительная иммобилизация пациентов, обусловленная либо объемом и характером оперативного вмешательства, либо распространенностью процесса;
• гиперкоагуляция
• выделение опухолевыми клетками тканевого тромбопластина и фибринолитических субстанций, а также к патологической экспрессии опухолевых прокоагулянтов, прямо повышающих активность Хфактора [56,68], причем повышение уровня опухользависимого тканевого тромбопластина является маркером опухолевого роста, и свойственно практически всем солидным опухолям, 
• муцинозные аденокарциномы выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор X [68],
• повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции (фрагменты протромбина 1+2, комплекс тромбин–антитромбин, продукты деградации фибрина/фибриногена),
• часто повышено содержание некоторых провоспалительных цитокинов (ИЛ1, фактор некроза опухоли, интерферон g), способных повреждать эндотелий,
• специфическое поражение печени нередко сопровождается снижением синтеза протеинов C и S, оказывающих антитромботическое действие,
• выброс в циркуляцию гликолипидов из разрушающихся мембран опухолевых клеток может активировать тромбоциты, которые в свою очередь генерируют тромбоцитарный фактор V и фосфолипиды, необходимые для активации X фактора свертывания.

Между злокачественным процессом и венозным тромбозом имеется двухсторонняя клиническая корреляция: с одной стороны опухолевые клетки приводят к активации коагуляционных механизмов, с другой стороны коагуляционные механизмы стимулируют прогрессирование опухоли [27]. 

У онкологических больных может отмечаться полиморфная картина клинических проявлений ВТЭ, двумя наиболее частыми считаются ТГВ и ТЭЛА [26,29,45,57,64,65], хотя описаны также случаи флеботромбоза глубоких вен верхней конечности, небактериальный тромботический эндокардит, тромбоз синусов головного мозга, мигрирующий поверхностный тромбоз, ДВСсиндром и тромботическая микроангиопатия.

ТГВ и ТЭЛА имеют многочисленные последствия, включая развитие ряда острых состояний, вплоть до летального исхода. В частности, к непосредственным и отсроченным осложнениям тромботических процессов относятся увеличение размеров тромба, эмболия, посттромботический синдром, легочная гипертензия и рецидивирующая ВТЭ. Нельзя также не уделить внимание тому психологическому стрессу, который испытывают пациенты с тромбоэмболическими состояниями. Более того, наличие ВТЭ или ее осложнений может стать причиной отсрочки химиотерапии или других видов лечения, что приводит к весьма серьезным последствиям для пациента. 

Диагностика ВТЭ у онкологических больных является более трудной задачей, чем у пациентов с другими нозологиями. Клинические проявления ВТЭ часто изменчивы и носят неспецифический характер, и в ряде случаев доступные методы диагностики могут не обладать достаточной чувствительностью и специфичностью. Более того, нередко модели, созданные для прогнозированния вероятности ВТЭ, имеют ограниченную ценность у онкологических пациентов, поскольку у них имеется целый ряд дополнительных факторов риска. Наконец, для правильной постановки диагноза необходимо применение нескольких диагностических методик. 

Если имеются основания предполагать ВТЭ, то чаще всего выполняется тест на Ддимеры, результаты которого отражают содержание продуктов расщепления фибрина. Этот тест имеет высокую чувствительность, но низкую специфичность. Базовая ценность определения Ддимеров не слишком значительна, поскольку их содержание повышается при целом ряде состояний, таких как опухолевый процесс, острая ВТЭ, патология легких, недавно перенесенные оперативные вмещательства и др. Однако при отрицательных результатах теста на Ддимеры можно уверенно говорить об отсутствии выраженного тромбоза [61]. При положительном тесте на Ддимеры показаны дополнительные исследования.

Дуплексное ультразвуковое исследование (УЗИ) вен – наиболее распространенный метод диагностики ТГВ. В том случае, если УЗИ недостаточно информативно, показано магнитнорезонансная томография (МРТ) нижних конечностей, чего, как правило, достаточно, для постановки диагноза.

Если предполагается ТЭЛА, весьма полезными могут оказаться методы визуализации, в том числе вентиляционноперфузионная сцинтиграфия легких (ВПСЛ), спиральная компьютерная томография (СКТ), ангиопульмонография, МРТ и магнитнорезонансная ангиография (МРА). Несмотря на то, что золотым стандартом диагностики является ангиопульмонография, этот метод отличается инвазивностью и часто недоступен или нецелесообразен, в связи с чем его нередко заменяют КТангиографией (КТА).

Ранее широко применявшаяся ВПСЛ в настоящее время выполняется только при наличии противопоказаний к КТ с контрастированием (чего имеет место при почечной недостаточности, а также при аллергии на йодсодержашие контрастные средства). ВПСЛ имеет определенную диагностическую ценность при положительных или отрицательных результатах исследования, однако нередко ее результаты недостаточно информативны или противоречивы вследствие сопутствующей легочной патологии.

СКТ, как и КТА, обладает высокой чувствительностью в отношении крупных эмболов, с помощью мультидетекторных сканеров удается визуализировать тромбы в субсегментарных артериях. Благодаря одновременному исследованию обеих ног, что весьма ценно при диагностике сочетанного ТГВ, можно еше больше увеличить диагностическую ценность КТА. Более того, при проведении СКТ можно установить другие причины, обусловливающие клиническую симптоматику, в том случае, если диагноз ТЭЛА не подтвержден.

Лечение ВТЭ у онкологических пациентов представляет определенные трудности.

Антитромботические воздействия, используемые в онкологии, преследуют следующие цели: 

1. устранение симптомов ВТЭ,
2. предупреждение развития ТЭЛА, 
3. понижение риска постромботического синдрома.

При лечении наиболее эффективными являются низкомолекулярные гепарины (НМГ) [6,33,58], и лечение продолжается до польного регресса опухоли [20].

На сегоднящий день НМГ все чаще применяются вместо нефракционированного гепарина (НФГ) на начальных этапах лечения ВТЭ вследствие сопоставимой эффективности, большей безопасности и фармакокинетических преимуществ. Связано это не только с большей биоусвояемостью НМГ и пролонгированностью их действия после каждой инъекции, возможностью длительно применять  профилактические дозы этих препаратов без лабораторного контроля за параметрами свертываемости крови. Преимущества ряда НМГ состоят и в том, что они менее геморрагичны, чем НФГ, в значительно меньшей степени вызывают остеопороз, а также в том, что многие из них (фраксипарин, далтепарин, тинзапарин и др.) крайне редко провоцируют развитие тяжелого осложнения  гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ).

Применение НФГ предпочтительно в тех случаях, когда показано использование антикоагулянта короткого действия, необходим тщательный контроль состояния больного, при плановых инвазивных вмешательствах или при наличии противопоказаний к применению НМГ вследствие декомпенсированной почечной недостаточности.

Третьим представителем антикоагулянтных препаратов, применяемых в современной клинической практике, является фондапаринукс натрия (Арикстра) – синтетический пентасахарид, реализиющий антикоагулянтное действие путем опосредованного ингибирования фактора Ха. Его п/к введение 1 раз в сутки не имеет дополнительных преимуществ по удобству применения по сравнению с НМГ, но при этом фондапаринукс реже вызывает ГИТ. Как и НМГ, фондапаринукс противопаоказан при тяжелой почечной недостаточности.

Формального сравнения антикоагулянтов парентерального введения – НФГ, НМГ и фондапаринукса – у онкологических больных не проведено, поэтому неизвестно, одинаковы ли они по эффективности и безопасности у этой категории пациентов. Опыт применения фондапаринукса у онкологических больных невелик, и на эту тему опубликовано мало статей. Поскольку этот препарат существенно не отличается по стоимости, способу введения и удобству использования от НМГ, скорее всего, его применение у онкологических больных следует ограничить группой с доказанной аллергией к гепарину или ГИТ в анамнезе.  

Помимо антикоагулянтных препаратов, в состав начальной терапии при ТГВ и ТЭЛА входят тромболитики, тромбэндартерэктомия и установка кавафильтров. 

В онкологической  практике 26 раза чаще бывают геморрагические осложнения и 23 раза чаще бывают рецидивы ВТЭ на фоне антикоагулянтной терапии [19,20,31,41,49]. 

Особенностью лечения ВТЭ у онкологических больных является сравнительно длительное применение НМГ. В двух рандомизированных исследованиях – ENOXAN II (Enoxaparin After Surgery for Cancer) [15] и FAME (prolonged thromboprophylaxis with Fragmin After Major Surgery) [51] было показано, что при длительной антикоагулянтной терапии НМГ значительно снижается частота повторных ВТЭ, при этом риск геморрагических осложнений не повышается. 

У онкологических больных часто имеются некоторые проблемы с назначением антикоагулянтов непрямого действия (АНД) – нарушения диеты и питания, дисфункция печени вследствие токсического или метастатического поражения, рвота и тошнота изза химиотерапии, лекарственные взаимодействия. У онкологических больных геморрагические осложнения часто возникают при сравнительно низком уровне INR (в пределах 2,0—3,0), а во многих случаях вообще нет корреляции между величиной INR и серьезными геморрагическими осложнениями [54]. Подчеркивается также, что АНД даже при умеренной дозировке у онкологических больных вызывают геморрагические осложнения в 2  3 раза чаще, чем при других заболеваниях. Кроме того, в литературе описаны явления так называемой “варфариновой резистентности” у больных со злокачественными опухолями.

В рандомизированном, многоцентровом исследовании CLOT (randomized Comparison of LMWH versus Oral Anticoagulant Therapy) было доказано превосходство НМГ (далтепарин) над варфарином, в плане низкой частоты повторных ВТЭ (9% против 17%, p=0,002) [38].  

Во многих развитых странах далтепарин зарегистрирован в качестве препарата для длительного лечения (до 6 мес.) тромбозов  на  фоне  ЗНО. Если НМГ недоступны, допустимо использование непрямых антикоагулянтов (АНД) с целевыми значениями международного нормализованного отношения (МНО, INR) от 2 до 3. 

При длительной терапии антагонистом витамина К (АВК, например, варфарином) важно проследить за тем, чтобы лечение парентеральным препаратом (НФГ, НМГ или фондапаринуксом) продолжалось по меньшей мере 5 дней до тех пор, пока на протяжении не менее 24 ч МНО не будет равно как минимум 2. Преждевременная отмена парентерального антикоагулянта увеличивает риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. В большинстве случаев начальная доза варфарина не должна превышать 5 мг. 

Исследования показали, что у онкологических больных, получавших варфарин, 1летний риск рецидивирщего ТГВ составляет 2127%, риск большого кровотечения – около 1213% [31,49].

Высокая частота этих осложнений объясняется несколькими факторами. Неудача в поддержании МНО на терапевтическом уровне, вероятно, повышает риск рецидива и кровотечения. Это трудная (а иногда невыполнимая) задача, т.к. антикоагулянтный эффект АВК у больных получающих химиотерапию или антибиотики, непредсказуем, как и у больных с низкой массой тела, нарушениями печеночной функции или желудочнокишечными нарушениями. Еще труднее поддерживать МНО на терапевтическом уровне у пациентов, которым периодически требуется отмена антикоагулянтов изза проведения инвазивных процедур или развития тромбоцитопении на фоне химиотерапии. Рецидивы тромбоза возможны даже при лечении терапевтическими дозами. Видимо, такая неудача терапии  объясняется постоянной усиленной выработкой тромбина у больных с прогрессированием заболевания или гистологическим типом опухоли высокого риска. Кровотечение возможно при прорастании опухоли в слизистые оболочки или сосуды, независимо от значения МНО.

По данным ряда исследований, НМГ оказывают антиангиогенное и антиметастатическое действие.

В экспериментальных работах на моделях опухолей было показано, что антикоагулянты способны подавлять рост первичной опухоли и метастазирование. Так, в исследовании B. Szende и соавт. фраксипарин в дозе 57 МЕ/кг обладал достоверным антиметастатическим эффектом на модели мышей, длительное введение фраксипарина в дозе 173 МЕ/кг приводило к подавлению процесса метастазирования в лёгкие. Гепарин в этом исследовании не влиял на частоту метастазов [62].

Гепарин связывается с факторами роста, ингибируя размножение раковых клеток, и индуцирует апоптоз. В сочетании со стероидами гепарин замедляет ангиогенез в опухоли. 

В клинических исследованиях добавление антикоагулянтов к основному лечению увеличивало частоту ответа на химиотерапию, продолжительность периода до рецидива, среднюю и общую выживаемость [11,32,36]. Ещё в 1990 году, G. Pezzuoli и соавт. в исследовании STEP показали, что надропарин (Фраксипарин), назначаемый в дозе 0,3 мл (2850 МЕ антиXa) снижает уровень летальности в общей хирургии, причём без увеличения частоты фатальных кровотечений. Особого внимания заслуживает тот факт, что 1/3 пациентов в этом исследовании страдали ЗНО, поэтому исследование G. Pezzuoli можно считать первой крупной работой, показавшей эффективность и безопасность НМГ в онкологической хирургии и положившей начало будущим рекомендациям по тромбопрофилактике у этих больных [46].

В исследовании MALT (The Malignancy and LowMolecularTherapy Study) у 302 пациентов с солидными опухолями (рак молочной железы, колоректальный рак, рак лёгких, рак ЖКТ) проводилась оценка вероятности выживаемости пациентов, получающих надропарин (Фраксипарин) в течение 6 недель, в сравнении с плацебо. Хороший прогноз на момент рандомизации трактовался как прогнозируемая выживаемость более 6 месяцев от включения в исследование. Наблюдение за пациентами проводилось до года. Вероятность выживаемости среди всех пациентов оказалась значительно выше в группе надропарина (8,0 мес.) в сравнении с группой плацебо (6,6 мес., р=0,021). Вероятность выживаемости при хорошем прогнозе у пациентов была значительно выше в группе надропарина (15,4 мес.) по сравнению с группой плацебо (9,4 мес.) (p = 0,01) [35].

Результаты исследований говорят о том, что на фоне стандартной терапии и терапии НМГ удаётся достигнуть лучшей выживаемости по сравнению со стандартной терапией без НМГ у пациентов со ЗНО. 

Вследствие высокого риска ВТЭ у онкологических больных в настоящее время большое внимание уделяется первичной профилактике.

Согласно рекомендациям VIII конференции Американской коллегии врачей по заболеваниям органов грудной клетки (ACCP), при онкологических заболеваниях:

1. для больных, подвергающихся хирургическим вмешательствам, рекомендована рутинная тромбопрофилактика, соответствующая типу вмешательства (1А),
2. для онкологических больных на постельном режиме изза острых терапевтических заболеваний рекомендована рутинная тромбопрофилактика, как для других больных терапевтического профиля с высоким риском тромбоэмболий (1А),
3. для больных с центральным венозным катетером рекомендуется не использовать профилактические дозы НМГ (1В) или низкие дозы варфарина (1В) для профилактики катетерного тромбоза,
4. для больных, получающих химиотерапию или гормональную терапию, не рекомендуется рутинное использование первичной тромбопрофилактики (1С) [5].

Согласно рекомендациям ACCP и JNCCN, онкологическим пациентам из группы высокого риска, которые обездвижены и находятся на стационарном лечении, необходимо проводить профилактику ВТЭ с применением таких лекарственных средств, как НМГ: далтепарин (5000 ЕД п/к ежедневно), эноксапарин (40мг/сут. п/к) или тинзапарин (4500 ЕД/сут. п/к); или НФГ (5000 ЕД п/к 3 раза в день); или фондапаринукс (2,5 мг/сут. п/к). При наличии противопоказаний к профилактической антикоагулянтной терапии в качестве альтернативных средств профилактики можно использовать эластичные чулки, создающие градиент давления от стопы к бедру, и пневматические компрессионные сапожки.

Американское общество клинической онкологии (ASCO), Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) и ACCP пришли к единому мнению относительно профилакатики ТГВ и ТЭЛА у пациентов, подвергающихся большим операциям по поводу опухолей:

1. Проводить профилактику тромбоза всем больным, подвергающимся большим операциям по поводу ЗНО.
2. При лапаротомии, лапароскопии или торакотомии длительностью более 30 мин следует проводить медикаментозную профилактику с помощью НФГ или НМГ, если только к ним нет противопоказаний, профилактику начинают перед вмешательством.
3. Механические методы могут дополнять медикаментозную профилактику, но не должны использоваться в самостоятельном виде, за исключением случаев, когда антикоагулянты противопоказаны в связи с продолжающимся кровотечением.
4. У пациентов с очень высоким риском ТГВ и ТЭЛА может использоваться комбинированная медикаментозная и механическая профилактика.
5. После операции профилактику следует продолжать не менее 710 дней, а при очень высоком риске (остаточная опухоль, ожирение, ТГВ и ТЭЛА в анамнезе) – и дольше.

Сравнительный анализ частоты послеоперационных тромботических осложнений и связанной с ними летальности у онкологических больных показал, что внедрение в практику современных методов профилактики и лечения этих осложнений позволило снизить их количество в 6,7 раза (р

В ходе исследования PEGASUS  проводился сравнительный анализ фондапаринукса и НМГ; существенных различий в таких показателях, как частота ВТЭ в послеоперационном периоде, а также риск развития кровотечений, среди населения в целом отмечено не было. Однако согласно результатам ретроспективного исследования онкологических больных, при назначении фондапаринукса отмечалось статистически значимое снижение частоты ВТЭ (4.7%), чего нельзя сказать о группе пациентов, получавших НМГ (7.7%) [10].

Литература

1. Балуда В.П., Балуда М.В., Тлепшуков И.К., Цыб А.Ф. Рак и тромбоз. – Обнинск: ВНИИГМИ –МЦД, 2000. – 153 с.
2. Баркаган З.С., Шилова А.Н., Ходоренко С.А. Антитромботическая профилактика и терапия в онкологии. Бюллетень сибирской медицины, 2003, 3: 918.  
3. Бокарев И.И., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике – М.,”МИА”, 2009. 512с.
4. Ганцев Ш.Х , Плачев В.В., Ганцев К.Ш. Нестандартные операции в абдоминальной онкологии. МИА Москва 2007, 288 с.
5. Енисеева Е.С. Профилактика венозных тромбоэмболий: Рекомендации VIII  конференции Американской коллегии врачей по заболеваниям органов грудной клетки. Сибирский медицинский журнал, 2009, № 1, с. 9597.
6. Конев В.Г., Шудрак А.А., Лурин И.А., Уманец Е.И. Профилактика венозных тромбозов у больных с колоректальным раком. Онкология, Т.7, № 4, 2005, стр 280282.
7. ТерОванесов М.Д., Маджуга А.В. Тромботические осложнения в онкологии: опыт реализованный в практике. Практическая Онкология, N1(5) 2001. стр. 2532. 
8. Ходоренко С.А., Шилова А.Н., Баркаган З.С., и др. Венозные тромбоэмболии у онкологических больных в послеоперационном периоде. СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. №4 (28), стр. 5961.
9. Шулутко А.М., Крылов А.Ю., Османов Э.Г. Онкологические аспекты проблемы диагностики и лечения флеботромбозов. Флебология 2, 2007, с 48.
10. Agnelli G, Berqvist D, Cohen AS, Gent M. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparine for prevention of venous thromboembolism in highrisk abdominal surgery. Br J Surj. 2005;92:12121220.
11. Altinbas M, Coskun HS, Er O, et al. 2004. A randomized clinical trial of combination chemotherapy with and without lowmolecularweight heparin in small cell lung cancer. J Thromb Haemost, 2:126671.
12. Andtbacka RHI, Babiera G, Singletary SE, et al. Incidence and prevention of venous thromboembolism in patients undergoing breast cancer surgery and treated according to clinical pathways. Ann Surg 2006; 243:96101. 
13. ATAC (Arimidex Tamoxifen Alone or in Combination) Trialist Group. Anastozole alone or in combination with Tamoxifen versus Tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002;359:2131–9.
14. Bauer KA. Venous thromboemsolism in malignancy. Journal of Clinical Oncology 2000;18(17):30653067.
15. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen A, et al. 2002. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med, 346:97580.
16. Blan AD, Lip GYH. Venous thromboembolism. BMJ 2006;332:215–9.
17. Blom JW, Vanderschoot JP, Oostindier MJ, Osanto S, van der Meer FJ, Rosendaal FR. Incidence of venous thrombosis in a large cohort of 66,329 cancer patients: results of a record linkage study. J Thromb Haemost 2006;4:529–535.
18. Bloom JW, Doggen CJM, Osanto S, et al. Malignancies, prothrombotic mutations and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293:715–22.
19. Bona RD, Hickey AD, Wallace DM. Warfarin is safe as secondary prophylaxis in patients with cancer and a previous episode of venous thrombosis. Am J Clin Oncol 2000;23:7173.
20. Brose KMJ, Lee AYY. Cancerassociated thrombosis: prevention and treatment. Current Oncology 2008, 15, supplement 1, s 5867.
21. Bundred NJ. The effects of aromatase inhibitors on lipids and thrombosis. British Journal of Cancer 2005; 93(Suppl 1), S23 – S27.
22. Caine GJ, Lip GYH. Thromboembolism associated with new anticancer treatment strategies in combination with conventional chemotherapy: new drugs, old risks? Thromb Haemost 2003;90:567–9.
23. Cushman M. Epidemiology and Risk Factors for Venous Thrombosis. Semin Hematol. 2007 April ; 44(2): 62–69. 
24. Deitcher SR.Cancerrelated deep venous thrombosis: clinical importance, treatment challenges, and management strategies. Semin Thromb Hemost. 1999;29:247258.
25. Deitcher SR, Gomes MPV. The risk of venous thromboembolic disease associated with adjuvant hormone therapy for breast carcinoma. Cancer 2004;101:439–49.
26. Douketis JD. Treatment of deep vein thrombosis What factors determine appropriate treatment? Can Fam Physician 2005;51:217223.
27. Er O, Zacharski L. Management of cancer associated venous thrombosis. Vascular Health and Risk Management 2006:2(4) 351–356. 
28. Fennerty A. Venous thromboembolic disease and cancer. Postgrad Med J 2006; 82: 642648.
29. Gorman WP, Daves KR, Donnely R Swollen lower limb: general assessment and deep vein thrombosis. BMJ 2000;320:14531456.
30. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a populationbased casecontrol study. Arch Intern Med. 2000; 160:809815.
31. Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Büller HR. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18:3078–83. 
32. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, et al. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: The Fragmin Advanced Malignancy Outcome Study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004; 22:19448
33. Kakkar AK, Williamson RCN. Antithrombotic therapy in cancer. BMJ 1999;318:1571–2.
34. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost 2007;5:632–4.
35. Klerk С., Smorenburg S. et al. The Effect of Low Molecular Weight Heparin on Survival in Patients With Advanced Malignancy. Journal of clinical oncology. 2005; 23: 2130–2135.
36. LazoLangner A, Goss GD, Spaans JN, Rodger MA. The effect of lowmolecularweight heparin on cancer survival. A systematic review and metaanalysis of randomized trials. J Thromb Haemost 2007; 5: 729–37.
37. Lee AY. Epidemiology and management of venous thromboembolism in patients with cancer. Thromb Res. 2003:110:167172.
38. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low molecular weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349:14653.
39. Li G, Lu WX, Wang C. Pulmonary embolism in cancer: clinical analysis of 60 cases. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2009 Jul;31(7):5503.
40. Lip GYH, Chin BSP, Blann AD. Cancer and the prothrombotic state. Lancet Oncol 2002; 3:2734.
41. Levitan N, Dowlati A, Remick SC, et al. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine 1999; 78: 28591.
42. Madoiwa S. Cancer and thrombosis. Gan to Kagaku Ryoho. 2009 Nov;36(11):17817.
43. Mego M, De Giorgi U, Broglio K, et al. Circulating tumour cells are associated with increased risk of venous thromboembolism in metastatic breast cancer patients. British Journal of Cancer. 2009 Dec 1;101(11):18136.
44. Murchison JT, Wylie L, Stockton DL. Excess risk of cancer in patients with primary venous thromboembolism: a national, populationbased cohort study. Br J Cancer 2004; 91:92–5.
45. Nordström M, Lindblad B, Anderson H, Bergqvist D, Kjellström T. Deep venous thrombosis and occult malignancy: an epidemiological study. BMJ 1994;308:8914. 
46. Pezzuoli G, Neri Serneri GG, Settembrini, et al. Effectiveness and safety of the lowmolecularweight heparin CY 216 in the prevention of fatal pulmonary embolism and thromboembolic death in general surgery. A multicentre, doubleblind, randomized, controlled clinical trial versus placebo (STEP). STEP Study Group // Haemostasis 1990; 20: Suppl 1: 193–204.
47. Piccioli A, Falanga A, Baccaglini U, Marchetti M, Prandoni P. Cancer and venous thromboembolism. Semin Thromb Hemost 2006;32:694–699.
48. Pritchard KI, Paterson AHG, Paul NA, et al. Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomised trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. J Clin Oncol 1996;14:2731–7.
49. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100:3484–8.
50. Prandoni P., Piccoli A., Girolami A. Cancer and venous thromboembolism: An overview. Haematologica. 1999. V. 84. Р. 437—445.
51. Rasmussen MS, WilleJorgensen P, Jorgensen LN, et al. 2003. Prolonged thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (dalteparin) following major abdominal surgery for malignancy. Blood, 102:186.
52. Rickles FR, Levine MN. Venous thromboembolism in malignancy and malignancy in venous thromboembolism. Haemostasis 1998; 28: (suppl 3) 4349.
53. Rocha AT, Paiva EF, Lichtenstein A, et al. Riskassessment algorithm and recommendations for venous thromboembolism prophylaxis in medical patients. Vascular Health and Risk Management 2007: 3(4) 533553.
54. Rose AJ, Sharman JP, Ozonoff A, et al. Effectiveness of warfarin among patients with cancer.  Society of General Internal Medicine 2007;22:997–1002.
55. Rosovsky RP, Kuter DJ. Catheterrelated thrombosis in cancer patients: pathophysiology, diagnosis, and management. Hematol Oncol Clin North Am.2005;19:183202. 
56. Sato T, Tsujino I, Ikeda D, Ieko M, Nishimura M. Trousseau’s syndrome associated with tissue factor produced by pulmonary adenocarcinoma. Thorax 2006;61:1009–1010. 
57. Scarvelis D, Wells P. Diagnosis and treatment of deepvein thrombosis. CMAJ 2006; 175(9):108792.
58. Solymoss S. Cancer and thrombosis: recent advaces. Current Oncology 2008: 15(6), 302303.  
59. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, et al. The risk of diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med. 1998;338:11691173.
60. Stein PD, Beemath A, Meyers FA, Skaf E, Sanchez J, Olson RE. Incidence of venous thromboembolism in patients hospitalized with cancer. Am J Med 2006;119:60–8.
61. Stein PD, Hull RD, Patel KC, et al. Ddimere for the exsclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med. 2004;140:589602.  
62. Szende B, Paku S, Rácz G G, Kopper L. Effect of Fraxiparine and heparin on experimental tumor metastasis in mice // Anticancer Res. 2005; JulAug; 25: 4: 2869–72.
63. Tetzlaff ED, Cheng JD, Ajani JA. Thromboembolism in gastrointestinal cancer. Gastrointest Cancer Res 2008; 2(6):267–272. 
64. Thomas CR, Carte IKA, Leslie WT, et al. Common emergencies in cancer medicine: hematologic and gastroistestinal syndromes. J Nati Med Assoc. 1992;84:165176. 
65. Tovey C, Wyatt S. Diagnosis, investigation, and management of deep vein thrombosis. BMJ 2003;326:1180–4 
66. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clin Med l’HotelDieu Paris. 1865 ;3 :654712.
67. Turpie AGG, Chin BSP, Lip GYH. Venous thromboembolism: pathophysiology, clinical features and prevention. BMJ 2002; 325: 887890. 
68. Varki A. Trousseau’s syndrome: multiple definitions and multiple mechanisms. Blood. 2007 September 15; 110(6): 1723–1729. 
69. Walshe LJ, Malak SF, Eagan J, et al. Complication rates among cancer patients with peripherally inserted central catheters. J Clin Oncol 2002;20:3267–81.
70. van Weert HCPM, Pingen F. Revurrent thromboflebitis as a warning sign for cancer: a case report. Cases Jornal 2009; 2: 153

Вопросы, ответы, комментарии