Влияние аитигипертензивной терапии периндоприлом и метопрололом на показатели ригидности артерий и артериального давления у больных артериальной гипертонией

Артериальная гипертония (АГ) - самое распространенное сердечно-сосудистое (СС) заболевание во всем мире. Как следует из проспективных исследований, она является главным независимым фактором риска СС осложнений и смерности [1]. Несмотря на кажущуюся простоту лечения АГ, в развитых странах в лучшем случае лишь у четверти больных (в Армении в пределах 6%), получающих антигипертензивное лечение, удается достичь целевых уровней артериального давления (АД) [1, 2]. Одной из возможных причин этой неблагоприятной ситуации, может быть неполное представление патофизиологических механизмов развития АГ, основывающихся главным образом на ее гемодинамическом компоненте, без учета сопряженного поражения стенок артерий, усугубляющего течение заболевания и затрудняющего контроль АД.

Для больных АГ, наряду с гемодинамическими показателями, независимым прогностическим фактором является также ригидность артерий. В последнее время разработаны простые и неинвазивные методы измерения ригидности сосудов, основанные на измерении скорости пульсовой волны (СПВ) [3].

На сегодняшний день доказана прогностическая ценность аортальной СПВ, как независимого фактора риска общей и СС смертности и осложнений [4].

На сегодняшний день имеется возможность неинвазивного анализа динамических значений АД т.е. суточного профиля АД (СПАД), посредством суточного мониторирования АД (СМАД). В клинических исследованиях была хорошо изучена взаимосвязь между изменениями показателей ригидности и АД, измеренным в клинике, однако зависимость ригидности от СПАД до сих пор мало изучена [5].

Роль медикаментозного лечения ригидности артерий очень высока. Однако различные группы антигипертензивных лекарств по-разному влияют на ригидность артерий, независимо от их влияния на АД.В литературе описаны клинические исследования разных лекарств на показатели ригидности артерий, однако вопрос об эффективности лекарственного воздействия на ригидность артерий все еще остается открытым, т.к. результаты исследований противоречивы, что обьясняется различиями в дозах лекарств, степени снижения АД, а также различиями в длительности и режиме терапии [5].

Таким образом, сравнительное изучение взаимосвязи между изменениями артериальной ригидности и СПАД, под воздействием разных антигипертензивных лекарств, имеет важное практическое значение для выбора препаратов первой линии с наилучшим влиянием на ригидность артерий.

Цель и задачи

Основной целью данного исследования является сравнение изменений показателей ригидности артерий и СПАД под действием антигипертензивной терапии периндоприлом и метопрололом и изучение взаимосвязи между этими изменениями у больных АГ.

Материал и методы

В исследование были включены 45 (22 мужчин) нелеченых больных эссенциальной АГ 1-ой и 2-ой стадии (соответственно международным классифи-кациям ›140/90 мм рт.ст.) в возрасте 25-70 (средний 49.4±11.5) лет.

После проведения общеклинического исследования (антропометрия, общий и биохимический анализ крови, ЭКГ и др.) больные были рандомизированы на 2 группы: 1) группа периндоприла (23 больных) и 2) группа метопролола (22 больных).

Измерение АД проводилось двумя способами:

1. Клиническое измерение АД по методу Короткова анероидным сфигмоманометром проводилось вначале и в конце исследования (через 3 месяца), а также через 2 и 4 недели после начала исследования для оценки степени контролируемости АД.
2. СМАД проводили в течение 26 часов аппаратом “BPlab” (Россия). АД и ЧСС измерялись каждые 15 минут во время бодрствования и каждые 30 минут во время сна. В СПАД рассчитывали усредненные значения систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), пульсового АД (ПАД) и среднего АД (СрАД) (по формуле: СрАД=[САД-ДАД]/3+ДАД) за 24 часа, день и ночь. Вариабельность АД (ВАР) рассчитывали как среднеквадратичное отклонение (StD) от средних значений САД и ДАД отдельно для дневных и ночных часов. Выраженность суточного ритма АД оценивали по степени ночного снижения, выраженного в виде индекса АД (индекс САД и ДАД), представляющего разность между усредненными дневными и ночными значениями АД, соотнесенную к дневным значениям и выра-женную в процентах.

Измерение СПВ на разных артериальных сегментах: 1) каротидно-феморальная (КФ) и 2) каротидно-радиальная (КР) СПВ автоматическим устройством Complior® (Colson, France). Устройство измеряет СПВ между двумя точками регистрации волн давления с помощью специальных сенсорных датчиков, устанавливаемых в трех стандартных точках пальпации: 1) сонной, 2) лучевой и 3) бедренной артерий. СПВ расчитывается по формуле: СПВ = D/T, где D - растояние, расчитываемое на поверхности тела обычной линейкой между двумя точками регистрации (м); а Т - время распространения волны, расчитываемое по задержке времени между началами проксимальной и дистальной волн.

План лечения включал монотерапию антигипертензивным лекарством данной группы в течение 3 месяцев. Больные 1-ой группы получали периндоприл (Престариум, “Servier” Франция) в дозе 4 мг. Больные 2-ой группы получали метопролол в дозе 25 мг (Эгилок “EGIS”, Венгрия). Доза принимаемых лекарств удваивалась через 2 недели если АД не достигало целевого уровня ‹140/90 мм рт.ст. т.е. 8 мг/ сут для периндоприла и 50 мг/сут для метопролола (Эгилок-ретард). Лекарства принимались 1 раз в день по утрам. В течение исследования больные как минимум дважды приглашались в клинику для амбулаторного осмотра, измерения АД или выявления возможных побочных эффектов лечения.

Оценку статистической достоверности меж- и внутригрупповых различий проводили по методу Стьюдента. Для выявления взаимосвязей между исследуемыми показателями применяли корреляционный анализ по Пирсону. Критерием достоверности принималась величина Р‹0.05.

Результаты и обсуждение

Практически все исследуемые больные имели излишек массы тела и более трети страдали ожирением. Сравниваемые группы существенно не отличались между собой (таблица 1) по демографическим и биохимическим показателям, кроме разницы в возрасте (52.3 и 46.5 у больных 1-ой и 2-ой групп соответственно). Уровни клинических САД и СрАД несколько превосходили во 2-ой группе. Имелось также хоть и незначительное, но достоверное различие в среднесуточных значениях САД и ЧСС, а также в степени ночного снижения САД и ДАД. Остальные показатели СПАД были схожими.

К концу трехмесячного курса терапии в обеих группах практически все гемодинамические показатели и СПВ достоверно снижались по сравнению с исходными величинами (таблица 2). Причем если КР СПВ снизилась практически на одинаковую величину, то КФ СПВ снизилась значительнее под влиянием периндоприла. Имелись различия также в степени снижения клинических АД и СПАД. Достоверные межгрупповые различия в степени снижения АД имелись по величине среднесуточных и дневных значений САД и ПАД в пользу метопролола. Однако степень ночного снижения ДАД под воздействием метопролола было минимальным, чем и объясняется более значительное знижение ночного СрАД и повышение индекса САД в группе периндоприла. Следует отметить, что метопролол, в отличие от периндоприла значительно снижал ЧСС.

Исходные параметры больных представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Пимечание: 8Ю - квадратичное отклонение, N8 - недостоверная 

Пимечание: StD - квадратичное отклонение, NS - недостоверная разница

Таблица 2. Изменение средних показателей по сравнению с исходным уровнем (± StD) через 3 месяца лечения

Примечание: StD - квадратичное отклонение,

* - Р‹0.05; ** - Р‹0.001 по сравнению с исходным уровнем, NS - недостоверная разница

Ранее нами было проведно сравнение влияния антигипертензивных лекарств, принадлежащих к тем же группам (каптоприла и метопролол) на СПВ в условиях острого теста (через 1 и 3 часа после принятия лекарства) и были изучены кратковременные механизмы влияния на ригидность артерий [6]. Оказалось, что снижение КФ СПВ, как маркера ригидности аорты, под воздействием каптоприла было обусловлено главным образом снижением уровня АД (САД и ПАД). А под воздействием метопролола снижение КФ СПВ положительно коррелировало со снижением ЧСС.

В настоящей работе исследовались долговременные эффекты изучаемых лекарств, что дало возможность глубже изучить механизмы воздействия лекарств на ригидность артерий. Для этой цели был проведен корреляционный анализ между изменениями изучаемых параметров, в частности между изменениями СПВ и СПАД. 

Таблица 3. Корреляция между изменениями АД и ЧСС и изменениями СПВ

Примечание: * - Р‹0.05; ** - Р‹0.001

По результатам корреляционного анализа изменения клинически измеренных АД и ЧСС не ассоцировались с изменениями СПВ (таблица 3). АД зависимое влияние обоих лекарств на ригидность артерий было подтверждено при анализе взаимосвязи изменений СПАД и СПВ. Изменения обеих СПВ наиболее тесно коррелировали с гипотензивным эффектом периндоприла, и в частности с суточными изменениями САД и ПАД (R=0.63 и R=0.65 соответственно р‹0.05). Значительное снижение ДАД в ночное время под воздействием периндоприла ассоцировалось со снижением КФ СПВ (R=0.49, р‹0.05). Следует также отметить, что несмотря на то, что на фоне терапии периндоприлом из всех показателей СМАД наиболее значительно снижалось среднесуточное ДАД, корреляция снижения этого показателя со снижением КФ СПВ была не самой высокой, что косвенно указывает на АД-независимое влияние периндоприла на ригидность артерий. Метопролол также АД-опосредовано снижал ригидность артерий посредством снижения среднесуточного САД (R=0.43 и R=0.46, р‹0.05 для КР и КФ СПВ соответственно). Как и в предыдущем исследовании (влияние на ригидность различных антигипертензивных лекарств в остром тесте) отрицательное хронотропное влияние метопролола тесно ассоцировалось со снижением ригидности аорты (R=0.75, р‹0.05 для КФ СПВ).

Обобщая результаты исследования можно констатировать, что на примере обоих лекарств подтверждается доминирующая роль АД, как фактора, определяющего ригидность артерий. Кроме того положительное влияние на ригидность артерий посредством снижения ЧСС под воздействием метопролола вновь подчеркивает тесную взаимосвязь этого параметра с ригидностью артерий. Несмотря на более значительное снижение САД и ПАД на фоне терапии метопрололом его влияние на ригидность артерий было меньше, чем влияние периндоприла. Последний имел также АД-независимое влияние на ригидность артерий. Это можно объяснить воздействием периндоприла, как и других ингибиторов АПФ, на сосудистое ремоделирование за счет снижения толщины интимы медии и ангиотензин-зависимого синтеза коллагена стенок артерий. Другой возможной причиной недостаточного снижения ригидности под действием метопролола может быть также меньшее снижение ночного АД под влиянием этого препарата.

Выводы

В результате трехмесячной терапии периндоприлом и метопрололом больных АГ наблюдался статистически значимый антигипертензивный эффект, причем снижение среднесуточных САД и ПАД превалировали в группе метопролола, а снижение ДАД - в группе периндоприла. Оба антигипертензивных препарата достоверно снижали ригидность артерий, однако влияние периндоприла было более значительным.

На примере обоих лекарств было показано, что благоприятное воздействие на артериальную ригидность ассоцируется с их антигипертензивным действием, и в частности со степенью снижения ночного АД. Кроме того было продемонстрировано АД- независимое снижение сосудистой ригидности под влиянием периндоприла и метопролола (отрицательный хронотропный эффект метопролола).

С изменениями скорости пульсовой волны коррелировали изменения суточного профиля АД, а не АД, измеренного в клинике, что дает возможность использовать суточное мониторирование АД для косвенной оценки ригидности артерий. 

Список литературы

1. Mancia G, De backer G, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension 2007; 25:1105-87.
2. Zelveian P, Avagyan A, Uzunyan T, et al. How well is controlled hypertension in Yerevan, Armenia? Journal of Hypertension 2006; 24 (suppl 4):S. 257.
3. Asmar R. Arterial Stiffness and Pulse Wave Velocity Clinical Applications, Paris, France, 1999.
4. Laurent S., Cockcroft J., et al. Abridged version of the expert consensus document on arterial stiffness. Artery Research 2007; 1: 2-12.
5. Mahmud A., Feely J. Antihypertensive drugs and arterial stiffness. Expert Rev. Cardiovas. Ther. 2003; 1:1:65-78.
6. Узунян Т Влияние каптоприла и метопролола на показатели ригидности крупных артерий в остром тесте у больных эссенциальной гипертонией. Материалы 6-го конгресса Ассоциации Кардиологов Армении, 2007. стр. 93-98. 

Вопросы, ответы, комментарии