Սրտամկանի հիբերնացիայի և ստանինգի զարգացման մեխանիզմները

Բանալի բառեր. սրտամկան, հիբերնացիա, ստանինգ, իշեմիա, ռեպերֆուզիա
Համաձայն ժամանակակից պատկերացումների` նեկրոզից բացի իշեմիային ի պատասխան սրտամկանում կարող են զարգանալ 3 ախտաֆիզիոլոգիական ֆենոմեններ` իշեմիկ նախապայմանավորում, հիբերնացիա և ստանինգ: Իշեմիկ նախապայմանավորումը (անգլ.` ischemic preconditioning) (ԻՆ) սրտամկանի` նախորդող կարճատև իշեմիայի միջադեպերից հետո նոր գրոհին առավել հաջող դիմակայելու ունակությունն է: Իշեմիայի և ռեպերֆուզիայի կարճատև ժամանակահատվածները ունակ են պաշտպանել սրտամկանն անդարձելի վնասումներից, որոնք առաջանում են հետագա երկարատև իշեմիկ և ռեպերֆուզիոն սթրեսից: ԻՆ-ը սահմանափակում է ինֆարկտի չափերը, լավացնում է սրտամկանի ֆունկցիայի վերականգնումը իշեմիայից հետո և ռեպերֆուզիայի ժամանակ նվազեցնում է առիթմիաների առաջացումը և անոթային դիսֆունկցիան:

Հիբերնացիան (անգլ.` hibernation` ձմեռային քուն) սրտի խրոնիկական իշեմիկ հիվանդության (ՍԻՀ) հետևանքով զարգացող ձախ փորոքային դիսֆունկցիան է, որը դրականորեն է արձագանքում ինոտրոպ սթրեսին և կանխորոշում է ռեվասկուլյարիզացիայից հետո մնացորդային (resting) ֆունկցիայի վերականգնումը: Հիբերնացված սրտամկանը (ՀՍ) կարող է նկարագրվել կլինիկական իրավիճակով, այսինքն` հանգստի վիճակում ձախ փորոքի (ՁՓ) խաթարված ֆունկցիայով, որը դարձելի է ռեվասկուլյարիզացիայի միջոցով:

Ստանինգը (անգլ.` stunning` խլացում կամ շշմեցում) ՁՓ պոստիշեմիկ դիսֆունկցիայի վիճակն է, որը պահպանվում է ռեպերֆուզիայից հետո՝ չնայած կորոնար արյունահոսքի վերականգնմանը և սրտամկանում անդարձելի փոփոխությունների բացակայությանը [6,7]:

Իշեմիայի նկատմամբ սրտամկանի ադապտացիան կարող է իրագործվել 2 ուղիներով` անատոմիորեն` կոլատերալ անոթների զարգացումով և նյութափոխանակության փոփոխման ճանապարհով, ինչը հանգեցնում է ռեգիոնալ արյունահոսքի և թթվածնի (O2) սպառման միջև համապատասխանության, որը բնորոշ է հիբերնացիայի օջախներին [7]: Հարկ է ենթադրել, որ կորոնար անբավարարությունը արտահայտվում է 2 համախտանիշներով՝ իշեմիկ (սուր և խրոնիկ) և ռեպերֆուզիոն, որը ներառում է ոչ միայն սրտամկանի իշեմիկ փոփոխությունները, այլև վերականգնված պերֆուզիայի ֆոնի վրա ընթացող փոփոխությունները [1]:

Սրտամկանի հանկարծակի իշեմիայի դեպքում միտոքոնդրիումներում դադարում է ադենոզինեռֆոսֆատի (ԱԵՖ) սինթեզը և բջիջներում արագ իջնում է նախ կրեատինֆոսֆատի (ԿՖ), ապա` ԱԵՖ-ի մակարդակը: Առավել խիստ խաթարվում է էներգիայի հիմնական սպառողի՝ կծկողական ապարատի ֆունկցիան: Միոֆիբրիլներում ԱԵՖ-ի պակասը երկակի է արտահայտվում. նվազում է ակտինային և միոզինային թելիկների միջև կապերի թիվը, ուստի և կծկման ուժը, մյուս կողմից միոզինի և ակտինի որոշ մոլեկուլների միջև ծագում են չանջատվող կապեր, ինչի հետևանքով տվյալ սարկոմերում թելերի հետագա տեղաշարժը դառնում է անհնարին և առաջանում է կոնտրակտուրա, որը տևում է մինչև ադենոզին կրկնակի ֆոսֆատի (ԱԿՖ) մոլեկուլի ռեֆոսֆորիլացումը: Կոնտրակտուրայի հետևանքով խանգարվում է սրտամկանի ձգունակությունը, որը դժվարեցնում է սրտի լցվելը և նվազեցնում պոմպային ֆունկցիան:

Թաղանթային իոնային պոմպերը բնութագրվում են էներգիայի համեմատաբար ցածր պահանջով և ԱԵՖ-ով ապահովվում են հիմնականում գլիկոլիզից, ուստի դրանց ֆունկցիան՝ Օ2-ի պակասի նկատմամբ ավելի կայուն է: Ուստի իշեմիայի ժամանակ սրտամկանի էլեկտրական ակտիվությունը ավելի երկար է պահպանվում, քան կծկողականությունը: Իշեմիայի սկզբնական փուլում դիտվող սկզբունքորեն կարևոր երևույթ է հանդիսանում ԱԵՖ-ի և ԿՖ-ի քանակի համեմատաբար չափավոր նվազման դեպքում սրտամկանի կծկողականության կտրուկ իջեցումը [19]: Նման զուգորդումն անհրաժեշտ է բջիջների կենսունակության պահպանման համար, քանի որ սրտամկանի ԱԵՖ-ի և ԿՖ-ի ունեցած պաշարները կծկողական ֆունկցիայի նախկին ուժգնության դեպքում կբավարարեին միայն մի քանի տասնյակ կծկումների համար: Իշեմիայի որոշակի ժամանակահատվածում բջիջների գոյատևումը հնարավոր է մի շարք պաշտպանական մեխանիզմների առկայության շնորհիվ: Այդ մեխանիզմներն են.

1. ԱԵՖ-կախյալ K+ական (KATP) անցուղիների բացումը [18]: ԱԵՖ-ի անբավարար ռեսինթեզը՝ անկախ դրա պատճառից ուղեկցվում է այդ անցուղիների բացումով և ըստ կոնցենտրացիոն գրադիենտի՝ բջջից K+-ի ուժեղացած դուրս բերումով, ընդ որում զգալիորեն կարճանում է գործողության պոտենցիալի տևողությունը, ուստի նվազում է նաև այն ժամանակը, որի ընթացքում Ca2+ իոնները մուտք են գործում բջիջների մեջ և ակտիվացնում միոֆիբրիլները: Երկարատև իշեմիայի ժամանակ K+-ի կուտակումը թաղանթի արտաքին մակերևույթին զգալիորեն նվազեցնում է թաղանթային պոտենցիալի արժեքը, բջիջների դրդունակությունը և սրտի ինքնաբերական (սպոնտան) պարպումների հաճախությունը՝ ընդհուպ մինչև սրտի լրիվ կանգը:

2. Ացիդոզը: Միտոքոնդրիումներում օքսիդացման դադարեցումը ուղեկցվում է գլիկոլիզի ուժեղացումով` հեշտորեն դիսոցվող լակտատի և այլ թերի օքսիդացած արգասիքների կուտակմամբ, ուստի միոպլազմայի pH-ը 7,0-ից նվազում է մինչև 6,0 և ավելի ցածր:

3. Իշեմիայից անմիջապես հետո կարդիոմիոցիտներում ֆոսֆատ-իոնների կուտակումը: Վերջիններս անջատվում են ԱԵՖ-ի և ԿՖ-ի մոլեկուլների քայքայման ժամանակ և H+-ի հետ նվազեցնում են կծկողական սպիտակուցների զգայունությունը Ca2+-ի նկատմամբ:

4. Ադենոզինի կուտակումը արտաբջջային տարածությունում՝ ԱԵՖ-ի չփոխհատուցվող քայքայման հետևանքով: Ադենոզինը լայնացնում է կոլատերալ անոթները և ընկճում է կարդիոմիոցիտների թաղանթային ադրենընկալիչները, ուստի սիմպաթիկ նյարդային վերջավորություններից ձերբազատվող նորադրենալինը (ՆԱ) չի ակտիվացնում կարդիոմիոցիտների ֆունկցիան, ինչը ևս դանդաղեցնում է մակրոէրգիկ ֆոսֆատների պաշարների սպառումը [19]:

Սրտամկանի ռեպերֆուզիան ունի 2 կարևոր հետևանք` սրտամկանից լվացվում են կծկողական ակտիվությունը կասեցնող նյութափոխանակության արգասիքները և տեղի է ունենում թթվածնի ակտիվ ձևերի (ԹԱՁ)` երկրորդային ռադիկալների բուռն առաջացում [16]: Իշեմիկ սրտամկանի կծկողական ֆունկցիան սկսում է արագորեն վերականգնվել, ընդ որում օգտագործվում են ԿՖ-ի և ԱԵՖ-ի առկա պաշարները: Հետագա վերականգնման աստիճանը կախված է միտոքոնդրիումների վիճակից: Էլեկտրոնային-տրանսպորտային շղթայի վնասումների բացակայության և Կրեբսի ցիկլի ֆերմենտների առկայության պայմաններում (ինչը տեղի է ունենում կարճատև իշեմիայի դեպքում), վերսկսվում է ԱԵՖ-ի աէրոբ ռեսինթեզը և վերջինիս արագությունը որոշում է կծկողական ֆունկցիայի վերականգնման դինամիկան: Միտոքոնդրիումների վնասման հետևանքով առաջանում են մեծ քանակությամբ ԹԱՁ: Քանի որ միտոքոնդրիումներ մուտք գործող Օ2-ը լրիվ չի կարող ծախսվել ԱԵՖ-ի սինթեզի համար, դրա մի մասն օգտագործվում է բջիջների այլ օքսիդիչ համակարգերի կողմից: Հզոր օքսիդիչ ֆերմենտ քսանտինօքսիդազի ակտիվությունը աէրոբիոզի պայմաններում գտնվում է ցածր մակարդակի վրա, սակայն հիպօքսիայի ժամանակ կտրուկ աճում է:

Բացի այդ, աէրոբիոզի ժամանակ երկաթի օքսիդացած ձևը (Fe3+) իշեմիայի դեպքում անցնում է վերականգնվում է (Fe2+): Այս երկու գործոնների զուգորդումը նպաստում է առաջնային ԹԱՁ-ի՝ ջրածնի գերօքսիդի և պերօքսիդի (H2O2) առաջացման կտրուկ աճին: Եթե վերջիններիս առաջացման արագությունը գերազանցում է հակաօքսիդանտային ֆերմենտների (գլյուտաթիոնպերօքսիդազ, կատալազ) ակտիվությանը, հետագա օքսիդացման արդյունքում առաջանում են խիստ թունավոր երկրորդային ռադիկալներ՝ հիդրոքսիլային (HO.), լիպոքսիլային (LO.) պերօքսինիտրիտ: Բջջային օրգանոիդների խիստ վնասման դեպքում կարող է թողարկվել ապոպտոզը: Բացի այդ, H2O2-ը, որպես չեզոք մոլեկուլ, կարող է թափանցել սարկոլեմայի միջոցով դեպի հարևան, հնարավոր է և անվնաս բջիջները՝ թողարկելով դրանցում ԹԱՁ-ի առաջացումը: Այնուամենայնիվ, ապոպտոզը գերադասելի է նեկրոզից, քանի որ մահացող բջիջն իր հետևից չի տանում հարևան բջիջներին, իսկ նեկրոզի դեպքում քայքայվում է թաղանթը և բջջի պարունակությունը շփվում է հարևան բջիջների հետ՝ վնասելով դրանց թաղանթները:

Հիբերնացիա: 1973թ. հիբերնացիան նկարագրվել է խոզերի մոտ (Chatterjee et al.): ՀՍ տերմինն առաջին անգամ կիրառվել է 1978թ. (Diamond et al.): Կոնցեպցիան ներկայացվել է 1984թ.` ԱՄՆ-ում (Rahimtoola S.H.): 1986թ. երևույթը ճանաչվել է, մասսայականացվել և տրվել է դրա բուժումը (Braunwald et Rutherford):

Հիբերնացիան հարմարողական ռեակցիա է, որի իմաստը կայանում է նրանում, որ սրտամկանի ֆունկցիան նվազում է այնքան, որ նոր հավասարակշռություն է հաստատվում սրտամկանի O2-ի պահանջի և արյունով O2-ի մատակարարման միջև, ինչի շնորհիվ բացակայում են սրտամկանի իշեմիայի նշանները և սրտամկանի սուր ինֆարկտ (ՍԻ) չի զարգանում: Այսպիսով, հիբերնացված սրտամկանը (ՀՍ) տարբերվում է իշեմիկ սրտամկանից, թեև երկուսի պատճառն էլ իշեմիան է: Կենսաքիմիական առումով ՀՍ հիպոմետաբոլիկ վիճակ է` էներգիայի պահպանման համար (P. Hochachka, 1986): Ռեվասկուլյարիզացիայից հետո ՀՍ արագ վերականգնում է իր ֆունկցիան, սակայն որոշ անհատների մոտ վերականգնումը կարող է մինչև մի քանի ամիս ձգձգվել, ինչը սպասելի է լուրջ ձևաբանական փոփոխությունների դեպքում:

Սա թույլ է տալիս ենթադրել, որ կառուցվածքային փոփոխությունների աստիճանը տարբեր անհատների մոտ և նույնիսկ միևնույն հիվանդի ՀՍ-ի տարբեր սեգմենտներում կարող է տարբեր լինել, իսկ արագ վերականգնումը կարող է հանդիսանալ լրացուցիչ գործոնների (հետծանրաբեռնվածության նվազում, կատեխոլամիններով խթանում և այլն) ազդեցության հետևանք: Ի տարբերություն բնականոն սրտամկանի` սիստոլայի ժամանակ ՀՍ-ի սեգմենտները չեն հաստանում: ՀՍ-ը զուգակցվում է ՁՓ ծավալների և ձևի մեծ փոփոխությունների հետ, որոնք զգալիորեն վերականգնվում են ռեվասկուլյարիզացիայից հետո: Ուստի, սրտամկանի խրոնիկական դիսֆունկցիան բավարար է հիվանդների մոտ ՁՓ իշեմիկ ռեմոդելավորման համար: Ամենավիճելի հարցն այն է, թե արդյո’ք արյունահոսքը ՀՍ-ում էապես նվազում է: Ըստ դասական մոտեցման (որը հիմնված չէ հոսքի քանակական չափումների վրա), հանգստի պայմաններում արյան հոսքը և՛ խրոնիկական, և՛ սուր կերպով նվազում է:

Եթե հիբերնացիան խրոնիկական իշեմիայի վիճակ լիներ, կարելի էր սպասել կծկողականության իջեցմանը համապատասխան արյունահոսքի նվազում: Սակայն, չնայած մնացորդային հոսքը դիսֆունկցիոն գոտում բնականոն կծկողականությամբ oժտված հատվածների համեմատ նվազում է` ֆունկցիայի իջեցումը համեմատելի չէ հոսքի նվազման հետ: Ուստի հիբերնացիան դիտվում է որպես խրոնիկական իշեմիայի նկատմամբ ադապտացիայի վիճակ [24]: Ապացուցված է, որ ՀՍ-ը պահպանում է իր` O2-ի սպառումը մեծացնելու ունակությունը` խիստ սուր իշեմիային դիմակայելու համար [12]: Սրտամկանի հիպոկինետիկ հատվածների կենսունակության նշաններն են հանդիսանում սցինտիգրաֆիայի ժամանակ 201Tl-ի կուտակումը, արյունահոսքի մեծության և օքսիդացիոն մետաբոլիզմի հարաբերության որոշումը PET-ով (Positron Emission Tomography–պոզիտրոնային ճառագայթային շերտագրություն) ըստ արյունահոսքից ֆտորդեզօքսիգլյուկոզի (ՖԴԳ) (հոսք–նյութափոանակություն անհամապատասխանության, հյուսվածքի կենսունակության մարկեր) կորզման (էքստրակցիա) աստիճանի, և դոբուտամինի ներմուծմանն ի պատասխան սրտամկանի հիպոկինետիկ հատվածների կծկողականության փոփոխությունը: Հիբերնացիայի օջախի և ինտրամուրալ ՍԻ-ի տարբերակման (ինչը երբեմն դժվար է) լրացուցիչ չափանիշ կարող է ծառայել ԷՍԳ-ի վրա սպիական փոփոխությունների բացակայությունը:

Պարզվել է, արյունահոսքը ՀՍ-ի սեգմենտներում այնքան նվազած չէ, որ պայմանավորի ՀՍ-ին բնորոշ ծանր դիսֆունկցիան: Հանգստի պայմաններում սրտամկանի 1գ հյուսվածքին ընկնող արյունահոսքը կազմում է 0,8 մլ/ր/գ, որը նորմայի 85%-ն է [9]: Անգամ առողջ անհատների մոտ արյունահոսքը սրտամկանի առանձին սեգմենտներում լայնորեն տատանվում է` 0,2–2,0 մլ/ր/գ: Քանի որ սրտամկանի կողմից O2-ի կորզումը կարող է աճել միայն շատ փոքր չափով, ապա O2-ի մատակարարումը գլխավորապես կախված է ադեքվատ արյունամատակարարումից: Այլ աշխատանքներ ևս հաստատում են, որ խրոնիկական հիբերնացիան հանգիստ վիճակում տրանսմուրալ սրտամկանային պերֆուզիայի կայուն նվազման հետևանք չի հանդիսանում [15]:

ՀՍ-ը բնութագրվում է 3 հիմնական չափանիշներով.

1. բազալ սրտամկանային արյունահոսքը խրոնիկ նվազում է բավարար չափով՝ որպեսզի համապատասխանի սրտամկանի ֆունկցիայի նվազմանը;

2. առկա են հյուսվածքային իշեմիայի հետևանքներ (օր.` առանց նեկրոզի ռեմոդելավորում),

3. հիբերնացված սեգմենտներում կարող է դիտվել մնացորդային կծկողական պաշար [9]: Սրտամկանի իշեմիկ վնասումներն անհամասեռ են և կարող են ավարտվել կամ կարդիոմիոցիտների նեկրոզով կամ միայն կծկողական ֆունկցիայի նվազումով` դրանց կենսունակության պահպանմամբ: Իշեմիայի այդպիսի վիճակների կլինիկական արտահայտություն են հանդիսանում փորոքային դիսֆունկցիաները (սիստոլիկ և դիաստոլիկ)` ՍԻ-ի ԷՍԳ չափանիշների բացակայության պայմաններում [17]:

ՀՍ-ի կարդիոմիոցիտների ձևաբանական ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ նմանատիպ կառուցվածք ունեն էմբրիոնալ (ֆետալ) կարդիոմիոցիտները, ինչպես նաև ոչ թե ԷՍԳ-ով, այլ միայն հյուսվածաբանորեն հայտնաբերվող միկրոինֆարկտների սահմանային շերտերում տեղակայված բջիջները: Մյուս կողմից այդ կարդիոմիոցիտներում վերջին տարիներին հայտնաբերվել է 3 տարբեր կառուցվածքային սպիտակուցների էքսպրեսիա, որը նորմայում բնորոշ է միայն ֆետալ բջիջներին [3]: Կարդիոմիոցիտների հիմային թաղանթները հաստանում են, իսկ մատրիքսում մեծանում է որոշ սպիտակուցների (լամինին, ֆիբրոնեկտին, կոլագենի որոշ տեսակներ) պարունակությունը, այսինքն գնում է ֆիբրոզ դաշտերի անընդհատ ձևավորում:

Վերջիններս առաջանում են ոչ միայն կարդիոմիոցիտների մահվան, այլև արտաբջջային նյութի բաղադրիչների ուժեղացած սինթեզի հետևանքով: Հիպոպերֆուզիոն օջախների այդպիսի կառուցվածքային և ֆունկցիոնալ դեզինտեգրացիան ժամանակի ընթացքում կարող է դառնալ սրտամկանի ռեմոդելավորման և ռեվասկուլյարիզացիայի անարդյունավետության պատճառ: O2-ի մատակարարման նվազման դեպքում տեղի է ունենում բջջի նյութափոխանակության անցում ճարպաթթուների օքսիդացումից դեպի էներգետիկորեն առավել շահավետ՝ գլյուկոզի օքսիդացումը՝ հետագայում աէրոբից անաէրոբ գլիկոլիզի անցումով: Տևական հիպոպերֆուզիայի ժամանակ անաէրոբ նյութափոխանակության դադարելը և ԿՖ-ի պաշարների վերականգնումը վկայում են, որ ՀՍ-ում մակրոէրգիկ ֆոսֆատների օգտագործումը ավելի քիչ է, քան դրանց առաջացումը (Arai et al., 1991; J. Bristow et al., 1991; W. Neil et al., 1986, G. Pantley et J.Bristow, 1996):

Ներկայումս շրջանառվում է այն վարկածը, որ հիբերնացիայի օջախները մասամբ կարող են պայմանավորված լինել հատուկ տեսակի կարդիոպրոտեկտոր սպիտակուցներով (Bc-1 տիպի հակաապոպտոտիկ սպիտակուցներ, ջերմային շոկի սպիտակուցներ (HSP) և այլն), որոնք սինթեզվելով կանխում են կարդիոմիոցիտների մահը և հանդիսանում են հիբերնացիայի թողարկիչներ [6]: Վերջիններս կիրառվում են կարդիոպլեգիայի ժամանակ` ռեպերֆուզիայից հետո սրտամկանի ֆունկցիայի լավացման համար:

Հիբերնացիայի օջախում կարդիոմիոցիտների մի շարք ձևաբանական փոփոխությունները (կորիզների ֆրագմենտացիա, ցիտոպլազմայի խտացում, կծկողական ապարատի ռեդուկցիա, ինտերստիցիալ տարածությունում բորբոքային բջջային ռեակցիայի բացակայություն) թույլ են տալիս ենթադրել ապոպտոզի մասին: Վերջինս հայտնաբերվել է նաև պոստիշեմիկ ռեպերֆուզիոն սրտամկանում, ՍԻ-ի ժամանակ նեկրոզին հարող գոտում, ինչպես նաև առիթմոգեն դիսպլազիայի օջախներում: Սակայն ապոպտոզի առկայությունը իմունահիստոքիմիական հետազոտություններով ապացուցված չէ, անհայտ են մնում և ապոպտոզը թողարկող գործոնները, և դրանց ազդեցության ժամանակը (իշեմիայի թե ռեպերֆուզիայի փուլ) [10]:

Պարզվել է, որ սրտամկանի ՆԱ-ը մասնակցություն չունի կարճատև հիբերնացիայի զարգացման մեջ, սակայն էկզոգեն ՆԱ-ը կարող է խթանել կորոնար արյունահոսքի և սրտամկանի կծկողականության հարաճող նվազումը, ինչը կարող է հանդիսանալ ապոպտոզի և նեկրոզի աճի արդյունք: ՆԱ-ը կարևոր գործոն է հանդիսանում հիբերնացիայի ժամանակ սրտամկանի կառուցվածքի և ֆունկցիայի խաթարման գործում, իսկ հակաադրենէրգիկ բուժումը կարող է օգտակար լինել սրտամկանի կարճատև հիբերնացիայի զարգացման և պահպանման համար [13]: Մյուս կողմից ապացուցված է, որ ՀՍ-ում թուլացած է սիմպաթիկ նորադրենալինային զավթման I մեխանիզմը: Այս արդյունքները թույլ են տալիս ենթադրել, որ սիմպաթիկ նյարդավորման խրոնիկական փոփոխությունները նպաստում են ՀՍ-ի ֆոնի վրա դիտվող մահացության աճին: Մյուս կողմից հայտնաբերվել է, որ ՀՍ-ի ֆունկցիայի նվազումը, ինոտրոպ պաշարը, ինչպես նաև վերականգնումը, կապված են ադրենընկալիչների խտության փոփոխությունների, մասնավորապես` α-ադրենընկալիչների խտության մեծացման և β-ադրենընկալիչների խտության նվազման հետ [23]:

ՀՍ-ում դիտվել է TNF-α-ի (ուռուցքի մեռուկացման գործոն-α) և NOS-2-ի (NO-սինթետազ-2) գեների էքսպրեսիայի ռեգիոնալ կարգավորում, ընդ որում առկա է համահարաբերակցություն հիբերնացիայի աստիճանի և վերջիններիս էքսպրեսիայի միջև [21]: Որոշ հեղինակներ հիբերնացիան կապում են սրտամկանում բորբոքման հետ, ուստի վաղ ռեվասկուլյարիզացիան` համենայն դեպս՝ բորբոքային պրոցեսի ընկճման առումով կարող է արդյունավետ լինել [14]: Սրտամկանի ինտերստիցիումում մշտապես առկա են բազմաֆունկցիոնալ պարարտ բջիջներ (ՊԲ), որոնք պարունակում և էքսպրեսիայի են ենթարկում զանազան կենսաբանական ակտիվ նյութեր (հեպարին, հիստամին, չեզոք պրոտեազներ՝ տրիպտազ և խիմազ, որոշ պրոստագլանդիններ, լեյկոտրիեններ, աճի գործոններ): Հիբերնացիայի ժամանակ ցույց է տրված ՊԲ-ի դերը մատրիքսային մետաղապրոտեինազի ակտիվացման և ապոպտոզի զարգացման մեջ, ինչը կարող է նպաստել ինտերստիցիալ սկլերոզի զարգացմանը: ՊԲ-ի խիմազը օժտված է ԱՓՖ-ի հատկություններով և կարող է հանգեցնել արտերիոլոսպազմի, ինչը կանխվում է կենդանիներին ՊԲ-ի կայունացուցիչ կրոմոլինի ներարկումով [22]:

Ստանինգ: Ստանինգը կլինիկորեն դըրսևորվում է կորոնար արյունահոսքի վերականգնումից հետո վաղ ժամկետներում (մինչև շուրջօր) ցածր սրտային արտամղման համախտանիշով: Սրտամկանի պերֆուզիայի արագ վերականգնումը ուղեկցվում է նյութափոխանակային և կառուցվածքային փոփոխություններով, որոնք կարող են լինել սպոնտան կերպով դարձելի, բայց որոշ դեպքերում հանդիսանում են սուր սրտային անբավարարության պատճառ: Դիտարկվում են ստանինգի զարգացման մի քանի մեխանիզմներ.

1. Կալցիումական գերբեռնվածությունը և միոֆիբրիլների կալցիումական զգայունության նվազումը [7]: Սուր կերպով խանգարվում է իոնների՝ նախ և առաջ Ca2+-ի անդրթաղանթային տեղափոխումը և նվազում է միոֆիբրիլների կծկողական ֆունկցիայի հետ սերտորեն կապված մեծ էներգիայով ֆոսֆատների սինթեզը: Ռեօքսիգենացիայի առաջին րոպեներին ցիտոզոլային Ca2+-ի մակարդակն իջնում է՝ ցիտոզոլային ռետիկուլում վերջինիս անցման հետևանքով, փոխվում է սարկոլեմմայով Ca2+ իոնների հոսանքը, ինչն էլ հանդիսանում է հիպերկոնտրակտուրաների պատճառ: Ca2+-ի խտությունն ավելի փոքր է, կոնտրակտուրաների զարգացումն զգալիորեն կնվազի: Ընդ որում կարդիոմիոցիտների ցիտոպլազմայում անշեղորեն աճում է Ca2+-ի խտությունը, ինչին նպաստում է նաև զարգացող բջջային ացիդոզը, որի դեպքում խթանվում է Na+/H+ փոխանակությունը, ինչպես նաև ներբջջային Na+-ի քանակի մեծացումը, Na+/Ca2+ պոմպի ակտիվացումը և ցիտոզոլի գերբեռնումը Ca2+-ով [11]:

2. ԹԱՁ-ի առաջացումը: Վերջիններիս մասնակցությունը ստանինգի գործընթացին հաստատվում է նրանով, որ ռեպերֆուզիան և ացիդոզը նվազեցնում են ստանինգը: Մյուս կողմից ապացուցված է ազատ ռադիկալները չեզոքացնող և կլանող զանազան միացությունների (սուպերօքսիդ-դիսմուտազա, կատալազ, մաննիտոլ, ալոպուրինոլ, դիէթիլթիոմիզանյութ) դրական ազդեցությունը: Ենթադրվում է, որ ազատ ռադիկալները, ակտիվացնելով լիպիդների պերօքսիդային օքսիդացումը, խթանում են թաղանթային համակարգերի զանազան ֆունկցիաների փոփոխությունը, հանգեցնելով Ca2+-ի հոմեոստազի խանգարմանը և բջջում Ca2+-ի ավելացմանը: Հնարավոր է, որ ԹԱՁ-ը մասնակցում են կալցիումական գերբեռնվածության մեջ՝ կալցիումի տեղափոխությանը մասնակցող որոշ սպիտակուցների վնասման միջոցով: Ենթադրվում է, որ ստանինգի մոտ 80%-ը պայմանավորված է ԹԱՁ-ի ազդեցությամբ և միայն 20%-ը՝ կալցիումական գերբեռնումով, որն իրագործվում է Na+/H+ և Na+/Ca2+ փոխանակության հաջորդաբար միացման շնորհիվ: Իշեմիայի և ռեպերֆուզիայի ժամանակ սրտամկանում առաջանում են ազատ ռադիկալների զանազան աղբյուրներ, որոնց մեջ կարևոր նշանակություն ունեն ակտիվացած բազմաձև կորիզավոր լեյկոցիտները և կատեխոլամինների ինքնաօքսիդացման ռեակցիան, ինչպես նաև իշեմիկ սրտամկանի միտոքոնդրիալ էլեկտրոնային-տրանսպորտային ցանցը [7]: ԹԱՁ-ի առաջացման աստիճանը հակադարձ համեմատական է կոլատերալ արյունահոսքին և ուղիղ համեմատական է բաց սրտի վրա վիրահատության ժամանակ սրտամկանի իշեմիայի տևողությանը [4]:

3. Հյուսվածքային pH-ի արագ վերականգնումը: Երկարատև իշեմիայի ժամանակ անաէրոբ մետաբոլիզմի և ԱԵՖ-ի քանակի նվազման գերակշռման հետևանքով առաջանում է H+ իոնների ավելցուկ, որը հանգեցնում է և ներբջջային, և արտաբջջային ացիդոզի: Ներբջջային ացիդոզը հանդիսանում է պոտենցիալ պաշտպանական գործոն, որն ընկճում է կծկման միոֆիբրիլյար մեխանիզմը, իսկ ռեպերֆուզիան ակտիվացնելով թաղանթի միջով H+-ի հոսքը, նվազեցնում է ներբջջային ացիդոզը և բերում է միոֆիբրիլների կոնտրակտուրային կծկումների: Մի բջջի հիպերկոնտրակտուրաները կարող են խթանել հարևան կարդիոմիոցիտների սարկոլեմայի պատռումը և վնասումը: Հիպերկոնտրակտուրաների փոխանցումը մի բջջից մյուսին կարող է դառնալ ռեպերֆուզիայի ժամանակ նեկրոզի գոտու տարածման պատճառ: Քանի որ սրտամկանն աշխատում է որպես ֆունկցիոնալ սինցիտիում, ապա առանձին բջիջների մահը կարող է խաթարել իոնային տրանսպորտը և էլեկտրական ազդակների հաղորդումը, ինչը կլինիկորեն կարող է դրսևորվել առիթմիաների առաջացմամբ:

Ռեպերֆուզիոն վնասումների ամբողջ համալիրը չնայած կարևոր է ստանինգի զարգացման մեջ, սակայն չի նույնանում վերջինիս հետ: Ստանինգը ախտաֆիզիոլոգիական ֆենոմեն է, որի մեջ կառուցվածքային փոփոխություններից բացի մեծ նշանակություն ունեն սիմպաթիկ նյարդային կարգավորման փոփոխությունները, զանազան նյութերի և հումորալ միջնորդանյութերի հաշվեկշռի խախտումը, մասնավորապես՝ սրտամկանի գերհագեցումը ինչպես սեփական, այնպես էլ դրսից մեծ դոզաներով ներմուծվող պրեսոր ամիններով: Ստանինգը ռեպերֆուզիոն ֆենոմենի առավել բարենպաստ արտահայտությունն է [2]:

Շների վրա կատարված փորձերով ապացուցվել է, որ սուր պսակային խցանման ժամանակ արյան պլազմայում բարձրանում է անգիոթենզին փոխակերպող ֆերմենտի (ԱՓՖ) ակտիվությունը, որը անգիոթենզին-I-ը վերածում է անգիոթենզին-II-ի (AT-II): Վերջինս, հանդիսանալով հզոր անոթասեղմիչ, խորացնում է իշեմիան և անմիջականորեն և տեղային անոթալայնիչների (պրոստացիկլին (PGI2), NO) արտադրության վրա ազդելու միջոցով: Փորձարարական աշխատանքները ցույց են տվել, որ կենդանիների (ճագարներ, պրիմատներ) հետ համեմատած մարդու սիրտն ամենառեզիստենտն է ստանինգի զարգացման նկատմամբ: Ենթադրվում է, որ ՍԻՀ-ի ժամանակ առկա են մի շարք գործոններ, որոնք թուլացնում են պոստիշեմիկ ստանինգի առաջացումը. կոլատերալների զարգացումը նեղացած զարկերակի գոտում, հակաիշեմիկ միջոցների կիրառումը և այլն [8]:

Ստանինգը հանդիսանում է աորտոկորոնար շունտավորումից (ԱԿՇ) հետո վաղ ժամկետներում հիվանդների մոտ սուր սրտային անբավարարության առաջացման կարևոր պատճառներից մեկը: Որոշ տվյալներով ԱԿՇ-ից հետո մահվան դեպքերի 50%-ում դիտվել է աճող ՁՓ անբավարարություն [1]: Ենթադրվում է, որ խորը ստանինգի զարգացման համար ռիսկի գործոններ են հանդիսանում սրտամկանի երկարատև իշեմիան, սրտամկանի նախավիրահատական ցածր կծկողական ֆունկցիան, նախավիրահատական շրջանում պսակաձև զարկերակների խիստ նեղացումը՝ զուգորդված անկայուն ստենոկարդիայի հետ և ռեպերֆուզիան սուր ՍԻ-ի ֆոնի վրա: Ծանր ռեպերֆուզիոն վնասումից խուսափելու նպատակով ժամանակակից կարդիովիրաբուժության մեջ լայնորեն կիրառվում են սրտամկանի պաշտպանության միջոցներ՝ հակաօքսիդանտների ավելացում կարդիոպլեգիկ լուծույթի մեջ, Ca2+-ի ներհակորդներ, նյութափոխանակային ցիտոպաշտպանիչներ, թաղանթների քիմիական կայունացուցիչներ և կարդիոմիոցիտների ընկալիչների ընտրողական պաշարիչներ:

Վերջին շրջանում որոշ հեղինակներ հանգում են այն եզրակացության, որ ստանինգը և հիբերնացիան առանձին ֆենոմեններ չեն, այլ հանդիսանում են նույն մեդալի 2 երեսները [9]: Իշեմիայի կրկնական միջադեպերից հետո ստանինգի վիճակը դառնում է խրոնիկական և կարող է հանգեցնել ՀՍ-ի զարգացմանը [20]: Դարձելիության և դրական կանխատեսման տեսանկյունից որոշ հեղինակներ թերահավատորեն են վերաբերվում այս երևույթներին, ելնելով նրանից, որ հիբերնացիայի մոդելավորման վերաբերող աշխատանքները հիմնականում կատարվել են փորձարարական մոդելների վրա՝ կարճատև իշեմիայի կիրառմամբ, ինչը չի կարող գտնել կլինիկական կոռելյացիաներ: Մյուս կողմից, նույնիսկ ադեքվատ ռեվասկուլյարիզացիայի դեպքում, ՀՍ-ի ձևաբանական փոփոխությունները դարձելիության առումով ևս վկայում են վատ կանխատեսման մասին: Այնուամենայնիվ, հիբերնացիայի և ստանինգի հիմքում ընկած մեխանիզմների պատկերացումը շատ կարևոր է իշեմիկ վնասումից սրտամկանի պաշտպանության միջոցների մշակման և բուժման տակտիկայի ընտրության գործում:

Գրականություն

1. Соколова Р.Х., Жданов В.С. Механизмы развития и проявления гибернации и станнинг миокарда. Кардиология, 2005, 9, с. 73–79.

2. Ambrosio G. The elusive difference between hibernating and stunning in patients. In: New Paradigms of Coronary Artery Disease.Eds. G. Heusch, R. Schulz, Springer, 1996; 109-111.

3. Ausma J., Furst D., Thone F. et al. Molecular changes of titin in left ventricular dysfunction as a result of chronic hibernation, J. Mol. Cel. Cardiol., 1995; 27:1203-1212.

4. Baer F.M., Erdmann E. Methods of assessment and clinical relevance of myocardial hibernation and stunning, Thorac. Cardiovasc. Surg., 1998; 46: Suppl. 2:264-269.

5. Boiling S.F., Benedict M.B., Tramontini N.L. et al. Hibernation triggers and myocardial protection, Circulation, 1998; 98: Suppl. 19:1220-1223.

6. Bolli R., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning, Physiol. Rev., 1999; 609-634.

7. Braunwald E. In: Stunned myocardium properties, mechanisms and clinical manifestation. Eds. R. Kloner, K. Przyklenk, M. Dekker, New York, 1993; 441-452.

8. Camici P.G., Rimoldi O.E. Pathophysiology and diagnosis of hibernating myocardium in patients with post-ischemic HF: the contribution of PET, Ann. Nucl. Med., 2003; 17:341-350.

9. Dispersyn G.D., Ausma J., Thone F. et al. Cardiomyocyte remodelling during myocardial hibernation and atrial fibrillation: prelude to apoptosis, Cardiovasc. Res., 1999; 43:947-957.

10. Fallavollila J.A. et al. Myocyte apoptosis and reduced SR gene expression precede the transition from chronically stunned to HM, J. Mol. Cell. Cardiol., 2001; 33:1937-1944.

11. Fallavollita J.A., Malm B.J., Canty J.M. Jr. Hibernating myocardium retains metabolic and contractile reserve despite regional reductions in flow, function, and oxygen consumption at rest, Circ. Res., 2003 Jan 10; 92 (1): 48-55.

12. Fu Z.L., Feng Y.B. et al. Role of norepinephrine in development of short-term myocardial hibernation, Acta Pharmacol. Sin., 2006 Feb; 27(2): 158-64.

13. Frangogianis N.G., Shimoni S., Chang S.M. et al. Evidence for an active inflammatory process in the hibernating human myocardium, Am. J. Pathol., 2002; 160:1425-1433.

14. Gerber B.L., Vanoverschelde J.L J. et al. Myocardial blood flow, glucose uptake and recruitment of inotropic reserve in chronic Left ventricular ischemic dysfunction, Circulation, 1996; 94:651-659.

15. Goldhaber J.I., Weiss J.N. Oxygen free radicals and cardiac reperfusion abnormalities, Hypertension, 1992; 20:l18-127.

16. Gil K.M. Myocardial viability in ischemic ventricular dysfunction, Rev. Port. Cardiol., 1999; Suppl. 18:

17. Gross G.J., Peart J.N. KATP channels and myocardial preconditioning: an update, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2003; 285:H92l-H930.

18. Hearse D.J. Oxygen deprivation and early myocardial contractile failure: a reassessment of the possible role of adenosine triphosphate, Am. J. Cardiol., 1979; 44:1115-1121.

19. Heyndrickx G.R. Myocardial stunning: an experimental act with a large-clinical audience, Arch. Mal. Coeur. Vais., 2003; 96:665-670.

20. Kalra D.K., Zhu X. et al. Increased myocardial gene expression of tumor necrosis factor- and nitric oxide synthase-2, Circulation, 2002; 105:1537.

21. Keller M.W. Arterial constriction in skeletal muscle during vascular stunning: role of mast cells, Am. J. Physiol., 1997; 272: 5: Pt2: 2154-2163.

22. Shan K., Bick R.J., Poindexter B.J. et al. Altered adrenergic receptor density in myocardial hibernation in humans. A possible mechanism of depressed myocardial function, Circulation, 2000:102:2599-2607.

23. Vanoverschelde J.L., Wijns W., Depre C. et al. Mechanisms of chronic regional postischemic dysfunction in humans. New insights from the study of noninfarcted collateral-dependent myocardium, Circulation, 1993 May; 87 (5): 1513-23.

Հարցեր, պատասխաններ, մեկնաբանություններ